Un virus inoffensif tue certains cancers : L'Adeno Associé Virus 2 (AAV2)

Source (2005)

Six jours suffisent pour qu'un virus commun, non pathogène, détruise les cellules cancéreuses du col de l'utérus, du sein, de la prostate et des cellules squameuses dans les cultures de laboratoire, selon les chercheurs du Penn State College of Medicine..

HERSHEY, PA - Six jours suffisent pour qu'un virus commun, non pathogène, détruise les cellules cancéreuses du col de l'utérus, du sein, de la prostate et des cellules squameuses dans les cultures de laboratoire, selon les chercheurs du Penn State College of Medicine. "Nos résultats suggèrent que le virus adéno-associé de type 2 (AAV2), qui infecte la majorité de la population mais n'a aucun effet néfaste connu, tue plusieurs types de cellules cancéreuses mais n'a aucun effet sur les cellules saines", a déclaré Craig Meyers. D., professeur de microbiologie et d'immunologie, Penn State College of Medicine, Penn State Milton S. Hershey Medical Center. "Nous pensons qu'AAV2 reconnaît que les cellules cancéreuses sont anormales et les détruit, ce qui suggère que l'AAV2 a un grand potentiel à développer en tant qu'agent anticancéreux." L'étude a été présentée le 20 juin 2005 lors de la 24e réunion annuelle de l'American Society for Virology qui s'est tenue du 18 au 22 juin à Penn State, campus de University Park.

Bien que la raison pour laquelle cela reste flou demeure, des études de population ont montré que les personnes porteuses d'AAV2 ont tendance à ne pas développer de cancer du col de l'utérus associé au papillomavirus humain (HPV). En général, AAV2 nécessite une association avec un virus auxiliaire afin de se répliquer. Quand il trouve un virus auxiliaire, tel que HPV, AAV2 perturbe le cycle de vie de l'hôte et induit l'apoptose, un type de mort cellulaire. "Même sans co-mêler avec un autre virus, AAV2 semble être capable d'infecter et de s'exprimer dans d'autres types de cellules cancéreuses perturbant également leur capacité à survivre et à induire la mort cellulaire", a déclaré Meyers. "Bien que nous le soupçonnons, d'autres études sont nécessaires pour déterminer si le mécanisme par lequel AAV2 détruit les cellules cancéreuses est le même." Les scientifiques se réfèrent souvent aux cellules cancéreuses comme étant dérégulées, ce qui signifie qu'elles n'agissent plus ou ne communiquent plus comme des cellules saines normales. Il semble que l'AAV2 soit capable de reconnaître les cellules qui ont subi une dérégulation, de les infecter, d'exprimer ses propres gènes, ce qui perturbe le cycle de vie de la cellule hôte et la tue. Les scientifiques ont suspecté que AAV2 a des propriétés anticancéreuses. Dans des études antérieures, Meyers et son équipe ont découvert que l'une des façons dont AAV2 supprime le cancer est en inhibant le processus normal de duplication de l'ADN du virus du papillome humain (VPH). Le VPH est connu pour conduire au cancer du col de l'utérus. Une deuxième façon, AAV2 supprime le cancer est liée à sa capacité à ralentir la progression du cycle cellulaire en diminuant les taux de prolifération des cellules cancéreuses et en provoquant un arrêt de croissance.

Dans cette étude, l'équipe a d'abord utilisé des cellules épithéliales infectées par le VPH et des cellules épithéliales humaines normales, qui sont des hôtes naturels pour AAV2 et HPV. Dans les cultures infectées à la fois par AAV2 et HPV, l'équipe a constaté qu'après six jours, toutes les cellules infectées par le VPH étaient mortes. Meyers a ensuite utilisé la même approche dans quatre types de cancer - le col de l'utérus, le sein, la prostate et la cellule squameuse - tous les cancers des cellules épithéliales. Les cellules épithéliales sont celles qui recouvrent ou tapissent toutes les parties internes et externes du corps. Peu importe le type de cellules cancéreuses épithéliales, lorsqu'elles sont traitées avec AAV2, toutes les cellules cancéreuses sont mortes en six jours. Bien que les précédents aient étudié le potentiel de ciblage du cancer de AAV2, aucun n'a permis à l'AAV2 de rester en culture assez longtemps pour voir l'effet observé par Meyers et son équipe. "L'une des conclusions les plus convaincantes est que AAV2 semble n'avoir aucun effet pathologique sur les cellules saines", a déclaré Meyers. "Tant de thérapies contre le cancer sont aussi toxiques pour les cellules saines que pour les cellules cancéreuses.Une thérapie qui est capable de distinguer entre les cellules saines et cancéreuses pourrait être moins difficile à supporter pour les personnes atteintes de cancer." Bien que son design et son efficacité soient similaires à ceux de certaines thérapies géniques, Meyers et son équipe n'ont pas modifié l'AAV2, mais l'ont laissé dans sa forme naturelle. Par conséquent, il ne serait pas classé comme une thérapie génique. De futures études étudieront les mécanismes précis par lesquels AAV2 provoque la mort des cellules cancéreuses, et comment le virus pourrait être amélioré pour cibler et tuer les cancers plus agressivement. Une demande de brevet provisoire pour ce travail a été soumise récemment.

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En plus de Meyers, les membres de l'équipe d'étude comprenaient: Samina Alam, Ph.D., associée de recherche, et Ellora Sen, Ph.D., Département de microbiologie et d'immunologie, Penn State College of Medicine.

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Eradication du cancer du col de l'utérus in vivo par un vecteur AAV codant pour le shRNA ciblant le virus du papillome humain de type 16 E6 / E7.

Source (2018)

Le principal agent causal du cancer du col de l'utérus est le virus du papillome humain (VPH); les protéines virales E6 et E7 induisent la cancérogenèse par l'inactivation du gène suppresseur de tumeur hôte. Par conséquent, l'expression stable d'inhibiteurs spécifiques de E6 et E7 dans les cellules cancéreuses devrait fournir un traitement efficace contre le cancer du col de l'utérus sans affecter le tissu normal. Dans cette étude, nous proposons une nouvelle approche thérapeutique utilisant un vecteur viral adéno-associé (AAV) codant pour l'ARN courte en épingle à cheveux (shRNA) contre les oncoprotéines E6 et E7 (shE6E7) du HPV type 16 (HPV-16), appelé AAV-shE6E7 . Trois lignées cellulaires de cancer du col de l'utérus HPV-16-positives (cellules BOKU, SiHa et SKG-IIIa) ont été testées pour l'efficacité du transfert de gène en utilisant des sérotypes de vecteurs AAV. Pour l'analyse in vitro, les cellules ont été transduites AAV-shE6E7; alternativement, des études in vivo ont été réalisées via l'administration d'une injection directe de AAV-shE6E7 dans des tumeurs dérivées de cellules du cancer du col de l'utérus chez la souris. L'efficacité de transfert de gène élevée a été observée en utilisant AAV2 dans les trois lignées cellulaires de cancer du col de l'utérus. Après transduction, nous avons observé l'apoptose, l'arrêt de phase G1 et l'inhibition de la croissance cellulaire. De plus, dans les cellules transduites, les niveaux d'expression E6, E7 et p16 ont diminué, alors que les niveaux d'expression des niveaux de p53, p21 et pRb ont été améliorés. La croissance des tumeurs transplantées par voie sous-cutanée était nettement inhibée par l'administration unique de AAV2-shE6E7, et les tumeurs étaient presque complètement éradiquées sans aucun effet indésirable. Ces résultats ont fourni des preuves de l'utilité de AAV2-shE6E7 comme une nouvelle approche de traitement pour le cancer du col de l'utérus.

 

Analyse du virus adéno-associé et de l'interaction HPV :

Department of Internal Medicine, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, USA
Source (2005)

Il est de plus en plus accepté que le virus adéno-associé (AAV) est un autre facteur important impliqué dans la carcinogenèse cervicale. Cependant, contrairement au virus du papillome humain (VPH), qui est positivement associé au cancer du col de l'utérus, l'AAV est négativement associé à ce cancer. Cette association négative semble être due à une interaction bidirectionnelle directe et complexe entre AAV et HPV. Essentiellement, tous les tests utilisés pour étudier le HPV peuvent être utilisés pour étudier l'interaction AAV-HPV. C'est parce que les deux virus sont productifs dans le même tissu, l'épithélium pavimenteux stratifié (peau). Leur relation peut être étudiée au niveau du virus complet et de leur cycle de vie complet en utilisant le système de culture de radeau épithélial organotypique, qui génère un épithélium pavimenteux stratifié. Leur relation peut être étudiée dans divers autres modèles de culture tissulaire mesurant le potentiel oncogénique. Leur interaction peut également être étudiée au niveau des composants, car les interactions protéine-protéine et protéine-ADN sont connues. Leur relation a même été étudiée en utilisant des animaux transgéniques. La relation AAV-HPV peut être divisée en deux parties - les produits codés par AAV, qui affectent la biologie du VPH, et les produits codés par HPV, qui affectent la biologie des AAV. À ce jour, les premiers sont beaucoup mieux étudiés que les seconds. Le gène rep et son plus gros produit, Rep78, sont responsables de la plupart des effets de l'AAV sur le VPH. Ce chapitre se concentre principalement sur l'effet de l'AAV sur le cycle de vie du VPH.